溃疡性结肠炎监测指标研究进展

摘 要:综述了监测溃疡性结肠炎病情变化指标的研究进展，为临床治疗方案提供参考。

关键词：溃疡性结肠炎；UC；监测指标

中图分类号：R574.62 文献标识码：A 文章编号：1673-2197（2008）01-085-03

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种典型的炎症性肠病，被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一。本文将围绕与UC病人免疫能力密切相关的若干因素，以及UC病人抗氧化能力和其它炎症介质的异常变化展开，希望为寻找有足够特异性、灵敏性并易于监测UC病情变化程度的指标提供有益的思路。

1 TNF-α

TNF-α引起肠道粘膜损伤的机制包括：①释放血小板活化因子,生成白三烯和氧自由基,使 NO生成增加而引起细胞的损伤［1］; ②肠道菌群产生的脂多糖可直接活化粘膜固有层中的巨噬细胞,扩大炎症连锁反应，造成肠粘膜损伤［2］;③活化内皮细胞,促进白细胞、淋巴细胞、血小板粘附到内皮细胞上［3］;④提高血管壁通透性,减少血栓调节素的释放,形成微血栓造成肠组织微循环障碍［4］；⑤对肠黏膜血管内皮的直接毒性作用，使血浆渗出，甚至红细胞渗出［5］。大量的实验研究发现,TNFα的水平在UC患者的血清及肠粘膜中升高,在肠道中介导肠粘膜的损伤［6］。

2 IL-1

人体内IL-1的活性主要由IL-1β介导。有研究发现，IL-1β在UC患者的结肠粘膜、外周血中的表达均升高，而且升高程度可以反映疾病的严重程度［7］。但也有研究认为仅仅监测IL-1β尚不足以反映UC病情的变化。许多研究资料发现，IL-1的作用由IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)控制, 体内外实验均证实IL-1RA能抑制IL-1不同的生物学活性, 而且IL-1和IL-1RA之间的平衡决定IL-1对炎症过程的促进作用。

3 IL-2

IL-2水平高低从一个侧面反映了宿主T淋巴细胞活化程度及宿主免疫系统清除自身衰老变形细胞、自体变性和损伤细胞方面的能力大小。IL-2分泌减少可使T细胞免疫清除能力减退，导致肠粘膜溃疡的形成，而且IL-2活性降低会导致免疫系统内细胞间网格调节失衡、机体免疫功能紊乱。研究表明，血清中IL-2的水平与UC的病情活动及缓解相关［8，9］。

4 IL-6

大量研究表明,IL-6的mRNA和蛋白在UC活动期表达增强，患者血清IL-6浓度明显升高，并与病变范围和病变严重程度呈正相关，还有研究发现，病变缓解后血清IL-6水平明显降低［10］。

5 IL-8

现有的研究认为，IL-8是UC发生过程中必不可少的炎症介质，无论是在血清、粪便还是组织中，UC患者的IL-8含量均明显升高，而且随着病变范围的扩大和病变程度的增加而呈增加趋势［11］。

6 IL-10

T淋巴细胞IL-10mRNA 水平显著升高，IL-10阳性细胞出现的频率增加。在无炎症的回肠T淋巴细胞中，IL-10mRNA 水平也升高，并且无论在结肠和回肠中，IL-10mRNA 水平都和疾病的活动性有关。动物实验证明，敲除IL-10 基因后，小鼠会出现溃疡性结肠炎，而且这种模型已经得到广泛认可。这些都说明，IL-10对UC的诊断有重要意义［11］。

7 IL-13

Vainer等的研究发现，UC患者病变黏膜多核白细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等炎症细胞的浸润程度与IL-13浓度有关。随着炎症细胞浸润程度的加强，IL-13的浓度逐渐降低,提示UC 病变黏膜中IL-13的降低程度与其炎症程度呈平行关系。周宇等研究显示，重度UC患者血浆中IL-13的浓度比轻度UC患者显著降低；活动期比静止期也明显降低；而且血浆IL-13的浓度与UC的活动性指标C-反应蛋白有显著的负相关［12］。

8 IL-17

IL-17能增强T细胞的启动，促使中性粒细胞的发育成熟，刺激纤维母细胞表面细胞间黏附分子-1的表达，并诱导成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞产生大量促炎介质，从而导致炎症［13-14］。在UC患者的血清和肠粘膜中，IL-17的水平明显升高，而且在IL-10基因敲除和TNBS所致的小鼠溃疡性结肠炎模型中，IL-17和IL-23的表达均明显增加。研究发现，UC患者病变部位的粘膜固有层CD4+T细胞的表达和分泌IL-17明显增加,与疾病的活动性呈正相关，并且抗IL-17抗体可明显抑制LMPC产生促炎细胞因子IL-6和IL-8，说明肠道粘膜固有层CD4+T细胞分泌IL-17浓度的高低反映了UC患者炎症的严重程度，阻断IL-17的分泌可能是治疗UC的有效手段［14］。

9 IL-18

血清中IL-18含量高低与UC患者病情轻重和病变累及的范围有关,提示血清中IL-18的含量可作为观察UC患者病情的发展和判断预后的重要指标之一。研究［15-16］还发现,UC患者活动期血清IL-18异常增多，就算在UC缓解期IL-8仍然处于高水平，推测与UC存在不同程度的免疫激活状态有关。

10 抗氧化能力与氧反应代谢产物

机体的抗氧化防御系统包括抗氧化酶和非酶性抗氧化剂。抗氧化酶主要有超氧化物歧化酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等［17］。KoutroubakisI.E等通过对94例UC患者和72例健康对照者的总抗氧化能力(TAC)和校正抗氧化能力（cTAC）的检测，发现UC患者的血清TAC和cTAC平均水平与HC相比明显降低（P<0.0001）［19］。

细胞中的脂类物质受到氧自由基作用时,易发生脂质过氧化反应,产生脂质过氧化物。脂质过氧化反应和脂质过氧化物的分解产物都能引起细胞和细胞器的膜结构受损,导致炎症介质释放。临床上通常是利用测定丙二醛，间接测定体液或组织的脂质过氧化物水平［19］。

Mulden等对UC患者肠粘膜SOD含量进行测定,结果表明UC患者肠粘膜炎症区SOD含量低于非炎症区,而二者又皆低于正常对照肠粘膜［20］。大量研究发现，UC患者病变肠粘膜反应性氧代谢产物显著高于正常对照肠粘膜,表明肠粘膜局部清除氧自由基的能力低下可能是肠粘膜损伤的重要机制。

11 一氧化氮

UC患者炎症性结肠黏膜中一氧化氮合酶(NOS)活性,尤其是诱生型NOS(iNOS)活性显著升高［21］，而且动物模型研究结果也显示炎症肠组织NO含量、iNOS活性及其基因表达显著增加。NO在UC炎症过程中充当了双重角色,在炎症初期,cNOS产生的少量NO是一种免疫调节剂,可抑制激活的巨噬细胞和T细胞的功能,并能抑制血小板聚集,防止血栓形成。随着炎症的发展,大剂量NO由iNOS催化产生,一方面可通过伴随产生的自由基损伤组织,另一方面启动机体免疫防御系统，若作用过强,则会造成正常组织的损伤。研究表明UC患者血清NO水平明显增高,并与UC的病情呈一致的改变［22］。

12 血小板相关指标

临床试验证明，活动期UC患者的血小板黏附、聚集功能、血栓素B2都明显增强,而且活动期UC患者的内镜表现和黏膜活检显示以溃疡、充血糜烂、脓性分泌物等急性炎症为主要表现,但缓解期患者肠黏膜急性炎症情况比活动期患者要轻,说明血小板的活化直接参与了肠黏膜炎症［23］。有研究发现，UC活动期患者体内CD62P、PAC21、TXB2高于缓解期,说明它们可作为判断病情是否缓解的指标；也有研究证实活动期UC患者血小板计数和平均血小板体积均与UC的炎症程度分级有相关关系［24-25］。

13 结语

综上所述，UC发病可能是由于多种始发的以及持续存在的刺激因素引起了机体免疫反应,产生自身抗体,激活补体,释放炎症介质,激活淋巴细胞,从而导致局部肠组织损伤，引起组织病理变化及一系列临床表现。人们已经对上述指标因素在UC发病机制中的作用有了一定的了解,并且发现它们在UC的发生发展中存在相应表达、分泌或活性的变化，与UC的病变严重程度及活动性有关，为探明UC的发病机制及寻找监测UC病情变化的检测指标开辟了新的途径。

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(责任编辑：杜 靖)

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