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抗肿瘤药物的研究进展和发展前景

时间:2022-04-04 10:25:40  浏览次数:

摘 要:综述和分析了近年来抗肿瘤药物的研究进展和发展前景。包括细胞毒类抗肿瘤药物、天然抗肿瘤药物、靶向抗肿瘤药物、抗代谢抗肿瘤药物及其他抗肿瘤药物。

关键词:抗肿瘤药物;研究与发展前景

肿瘤(癌症)的发病率正在不断地上升,严重危害了人类的健康。根据世界卫生组织WHO统计,2015年全球死于癌症的患者达1100万人[1]。药物治疗在恶性肿瘤的疗法中占有重要地位。今年,在抗肿瘤药物的研究上,已取得了重大发展,并成为目前国内外关注研究的热点。

1 细胞毒类抗肿瘤药物

1.1 烷化剂

曲贝替定(Trabectedin)是首个海洋来源抗肿瘤药,为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滯肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外,还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及VEGF受体(VEGFR)-1的表达。2004年,其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年,EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。

1.2 拓扑异构酶抑制剂

由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性,其拓扑异构酶的含量及活性远远高于正常体细胞,因此抑制拓扑异构酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖,进而杀死肿瘤细胞的作用。拓扑异构酶已成为个公认的抗癌药物的作用靶点,拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向[2]。

1.3 铂类抗肿瘤药

非经典铂络合物已成为当前铂类抗肿瘤新药的一个研究热点。由于这类络合物的体内作用机制与顺铂和碳铂存在较大差异,因此极有希望获得抗肿瘤活性尤其是在耐药性上优于现有铂类药物的新型铂络合物。赛特铂(Satraplatin)系具环己基氨结构的第3代铂络合物抗肿瘤药。口服给药吸收良好,疗效与顺铂、卡铂相近,与顺铂无交叉耐药性。

2 天然抗肿瘤药物

2.1 植物生物碱类

大量研究发现,天然植物中的生物碱(alkaloid)具有明显的抗肿瘤功效。喜树碱是从珙桐科植物喜树提取的一种喹啉生物碱,作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ,特异性地抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的活性,从而干扰DNA的结构和功能,使DNA链断裂,产生积聚,以致癌细胞停止分裂而死亡。三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱[3]可抑制hTERTmRNA转录和端粒酶活性诱导HL-60细胞凋亡。其主要用于急、慢性粒细胞白血病、单核细胞白血病、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症及早幼粒细胞白血病及绒毛膜癌等。

2.2 香豆素类抗肿瘤药物

香豆素(coumarin)是一类具有苯并α吡喃酮母核天然产物的总称,在结构上可以看成是顺式邻羟基桂皮酸脱水而形成的内酯类化合物。韩建勋等[4]在实验中发现低分化型黏液表皮样癌MEC-1细胞对8-MOP较敏感,提示可尝试用8-MOP治疗低分化型黏液表皮样癌。

2.3 中药多糖类抗肿瘤药物

多糖广泛存在于动物细胞膜、植物和微生物细胞壁中,是一类天然高分子化合物,它是由醛糖或酮糖通过苷键连接在一起的多聚物,是构成生命的四大基本物质之一。某些中药多糖不仅能抑制肿瘤生长,而且还能诱导其向成熟方向分化。戴伟娟等[5]实验证明无花果多糖对小鼠移植性肿瘤S180和EAC实体瘤的生长均有显著抑制作用,两批实验结果基本一致,抑瘤率均大于39%。

3 靶向抗肿瘤药物

3.1 酪氨酸激酶抑制剂

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是多种肿瘤最常见的生长因子受体,抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导,抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,而对正常细胞影响较小。以PTK为靶点的单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是近年抗肿瘤药研究的热点。2005年后TKI制剂不断上市,且多靶点药已成为新的研究方向。

3.2 血管内皮细胞增殖抑制剂

恩度(Endostatin)是全球首个血管内皮抑制素药。通过抑制形成血管的内皮细胞的迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成,可阻滞肿瘤细胞的营养供给,从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。目前,CombretastatinA-4phosphate(CA4P)正在甲状腺癌的Ⅲ期临床研究。

3.3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种Ser/Thr激酶,属于PIKK超家族,对调节细胞周期、蛋白质合成等具有重要作用,与多种肿瘤的发生、发展密切相关。mTOR已成为肿瘤治疗的热门靶点。第1个上市的mTOR抑制剂是Temsirolimus(惠氏公司),2007年通过美国FDA和EMEA批准用于治疗肾细胞癌。

4 抗代谢抗肿瘤药物

抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的,在结构上与代谢物类似,一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变,例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3;将-OH换为-SH或-NH2。抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物叶酸拮抗物[6]。对氟尿嘧啶进行结构改造,发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床,例如替加氟(Tegafur,呋氟尿嘧啶)、卡莫氟(Carmofur)等,二者均为氟尿嘧啶的前体药转为氟尿嘧啶发挥抗癌作用,不良反应较轻[7]。

5 其他新型抗肿瘤药物

近年来随着抗肿瘤药物的研究不断深入,大量新型抗肿瘤药物的研究取得突破性进展,如促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物分化诱导剂。TNF是主要药物之一,可诱导某些肿瘤细胞凋亡来抑制癌细胞增生。基因调节药物(反义药物)、利用单抗作为治疗剂或利用单抗作为特异性载体制成导向药物(免疫偶联物)的单克隆抗体药物、肿瘤耐药逆转剂等。

6 发展前景

近年来,全球抗肿瘤药研发取得了长足进步,在抗肿瘤药的研发领域异常活跃,在研药物类别多样,其中分子靶向抗肿瘤药的研发占主导地位。但仍需清楚地认识到:首先,肿瘤发病机制尚未完全阐明,抗肿瘤药单药疗效并未提高(<30%);其次,肿瘤耐药问题仍是目前l临床治疗失败的主要原因之一,多药耐药性机制还有待于进一步明确;最后,靶向抗肿瘤药长期应用带来的耐药问题和对机体的影响也值得探究。总体来看,随着肿瘤发生机制的逐步揭示,相信特异性针对肿瘤细胞的药物将不断上市,肿瘤患者的生存质量将显著提高,甚至长期带瘤生存也成为可能,肿瘤完全可能作为一种可控的慢性病,与机体长期和平共处。

参考文献

[1]Media Center. Cancer,World Health Organization,2016,2[EB/OL]. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/

[2]郑晓克.抗肿瘤药物的研究进展[J].中山大学研究生学刊(自然科 学、医学版),2008,29(4):7-12.

[3]林茂芳,孟小莉.高三尖杉酯碱诱导白血病细胞凋亡与人端粒酶逆转录酶及端粒酶的关系[J].上海医学,2003,26(6):285-288.

[4]韩建勋,吴军正,李焰,等.8-甲氧基补骨脂素对粘液表皮样癌细胞的抑制作用[J].实用口腔医学杂志,1998,14(4):286-28.

[5]戴伟娟,司端运,辛勤,等.无花果多糖预防性给药对荷瘤小鼠的影响[J].中成药,2001,23(10):740.

[6]史耕先,李嗣英.潘生丁增强抗代谢药物抗肿瘤作用的研究进展[J].国际肿瘤学杂志,1992,(05):267-270.

[7]刘永辉,李公春,崔娇娇.5-氟尿嘧啶类抗肿瘤药物的研究进展[J].河北化工,2008,31(9):9-14.

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