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大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞性白血病

时间:2022-06-04 09:42:01  浏览次数:

摘要:急性淋巴细胞性白血病(ALL)是小儿时期最常见的恶性肿瘤性疾病,近30年来,ALL的治疗发展迅速,长期无事生存率(EFS)明显提高,而巩固及维持疗的主要药物甲氨蝶呤(MTX)更是受到更多的观注。作为预防髓外白血病及白血病复发的重要药物,大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)已经被肿瘤治疗广泛接受,本文对HDMTX的药理、副作用、亚叶酸钙解救及进展作简略综述。

关键词:大剂量甲氨蝶呤;急性淋巴细胞性白血病;儿童;髓外白血病

1儿童急性淋巴细胞性白血病治疗现状

白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤,<15岁发病率约为4/10万,急性淋巴细胞性白血病(ALL)则是其中主要类型,约占小儿白血病的75%以上。中枢神经系统和睾丸是白血病细胞的主要庇护所,若不进行预防,40%ALL会在完全缓解后3年内发生CNS白血病,7.7%男孩将发生睾丸白血病,因此针对CNS和睾丸白血病的预防治疗必需得到重视。目前三联(甲氨蝶呤,大塞米松,阿糖胞苷)鞘内注射联合大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HD-MTX)及亚叶酸钙(Calcium Folinate,CF)解救是预防儿童ALL髓外白血病复发的主要手段[1]。

2 HDMTX在治疗急性淋巴细胞性白血病中的作用

2.1 MTX的分子生物学 细胞内MTX在叶酰聚谷氨酸合成酶(FPGS)的作用下,MTX分子的谷氨酸残基再逐个连接上谷氨酸(达到2~6个),形成甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐(MTXPG),MTX及MTXPG通过竞争性地抑制一碳单位合成关键酶二氢叶酸还原酶(DHFR)活力,影响核酸和蛋白质的合成。决定MTX抗肿瘤作用强度的因素是细胞内MTX、MTXPG浓度和停留时间,而MTXPG在细胞内的停留时间比MTX长,所以细胞内MTXPG的聚集量和链长度是发生细胞毒性作用的主要因素。急性髓系白血病(AML)细胞由于不能形成足量的长链MTXPG,对MTX发生内在性耐药[2],因此HDMTX治疗并不适用于AML。

2.2 HD-MTX作用机制的区别 我们人为的规定MTX用药剂量>1.0 g/m2称为HDMTX,不同剂量MTX进入细胞膜的方式有差异,形成的MTXPG聚集量和链长度也不同。

2.2.1不同浓度下细胞膜对MTX转运方式不同 有试验证实[3]MTX胞外浓度<0.10 μmol/L时,其入胞依赖转运受体还原叶酸盐载体(RFC)的转运,而当MTX血浆浓度>20 μmol/L时,药物可直接由血扩散方式进入细胞内,并抑制游离MTX由胞内向胞外流动,克服由于RFC功能下降引起的耐药,另外,这一浓度可抑制DHFR的代偿增高,因此HDMTX会明显增高细胞内MTX浓度。Evans等报道[4-5]在HDMTX治疗过程中,血浆MTX浓度>16 μmol/L的ALL患儿,其治疗失败的危险性降低,提示达到胞外高浓度MTX的重要性。

2.2.2 HDMTX增加MTXPG的形成 尽管有体外试验表明[6]使用低浓度MTX长时间暴露的方式可以达到相应有效的胞内浓度,但在Synold等所作[4]体内试验中,证实HDMTX治疗中MTXPG聚集量和长链MTXPG数量比小剂量MTX多,说明长链MTXPG是由于高血浆浓度所致,而不是长时间暴露所致,这一点对T系ALL和高危B系ALL进行HDMTX治疗的有指导意义。

Gajjar等报告[7]诱导治疗8 d内外周血肿瘤细胞是否消失与EFS明显相关。基于此认识,Masson等[8]在初诊ALL患儿入院后,先不进行常规的缓解诱导治疗,而是随机给予96 h HDMTX或小剂量MTX的单个药物治疗,结果发现HDMTX组患者外周血肿瘤细胞数在24 h内减少,并且4 d内完全清除;此外还发现DNA合成的抑制程度与长链MTXPG数量有关,从而证实了胞外MTX浓度和抗白血病效应呈正相关。

2.3脑脊液MTX浓度与HDMTX剂量的关系 全身应用小剂量MTX不易透过血脑屏障、血睾屏障,但是当MTX>1 g/m2持续滴注时,可抑制脑脊液中白血病细胞的DNA合成[9]。实验观察到1 g/m2剂量,静注1/3量后15 min,血浆MTX浓度可达100 μmol/L,这一浓度可使MTX穿透血脑、血眼及血睾屏障,杀伤"隐蔽所"白血病细胞,从而防止中枢神经系统白血病(CNSL)[9]。

2.4稳态浓度(Cpss)与药时曲线(AUC) Evans[5]等发现ALL患儿的血清MTX浓度与缓解的时间长短明显相关。在杨丽华、卢炜的试验中[10],3种不同剂量HDMTX(1 g/m2,36 h;3 g/m2,24 h;5 g/m2,24 h)所达到稳态浓度(Cpss)分别为8.9 μmol/L、37.2 μmol/L、67.1 μmol/L,达到99%预期Cpss时间为8~11 h,因此,静脉滴注时间不应短于这个时间。

在Galpin等的研究中发现血药浓度-时间曲线下面积(AUC)反映了药物在体内的累积总量[11],当血药浓度达到有效治疗浓度的阈值以上后,AUC成为与疗效相关的主要因素。在MTX清除率为常数时,AUC与药物剂量呈正相关,对于低危ALL治疗,HDMTX 2.5~3.5 g/m2,24 h即可,而对于高危B系、T系、复发ALL则需5 g/m2,24 h。

3 HDMTX的不良反应

HDMTX个体间及个体内存在较大的药动学差异,具有治疗指数低,毒性较高的特性,其毒副反应常见,严重时可致死。目前公认的MTX中毒血药浓度为:给药后48 h>1 μmol/L,72 h>0.1 μmol/L [12]。在治疗过程中我们发现即使在同一患儿不同疗程的同一方案中,MTX血药浓度相差也是极大,可能相差数十倍甚至上百倍,在湛洁谊等也有相似报道[13],表明MTX代谢存在个体差异和同一个体不同时间的差异性。因此监测MTX血药浓度是防止出现MTX解救不足或过度的重要手段。

MTX是S期抑制性药物,由于消化道黏膜细胞增殖迅速,对MTX敏感性很高,故而易出现口腔、肛门、消化道黏膜症状。肝脏和骨髓是MTX药物代谢和分解的主要场所,所以在治疗期间容易出现肝功能受损表现和骨髓抑制,继发感染也常见[14]。MTX具有半抗原性,高浓度MTX使血清白蛋白变性成为具有免疫原性的载体蛋白,二者结合使人体对MTX-蛋白复合物发生过敏反应,造成皮肤损害。90%的MTX在尿中以原型排泄,如果尿液pH<7,HDMTX可能会导致MTX在次级肾小管沉积,从而引发急性肾小管梗阻。在患儿本身肾功能不全时,MTX排泄会显著降低,可能会因MTX在血清中持续高水平而出现更为严重的骨髓抑制和胃肠道副作用[15]。

脑白质病作为公认的MTX治疗在神经系统方面的后遗症,也是目前的研究热点。一般认为MTX与神经毒性和脑室周围白质深层区改变相关联[16-17],临床表现从亚临床的DW-MRI改变到癫痫或脑病发作不等,有报告称症状缓解后脑部MRI改变也随之消失[18]。

4亚叶酸钙解救HDMTX毒性反应

亚叶酸钙(CF)进入人体后转化为亚甲基四氢叶酸和N-甲酰基四氢叶酸,作为一碳单位,参加胸腺嘧啶核苷酸及嘌呤的生物合成,从旁路超过MTX所阻断的代谢途径而起到解救的作用。在杨丽华、卢炜同一报告中分析[10], MTX的不良反应发生在药物消除相,在此期间MTX通过影响S期DNA合成导致毒性反应,理论上CF解救主要针对细胞外液低水平MTX(0.01~0.1 μmol/L),不影响细胞内与DHFR结合的MTX[19],因此CF解救应在消除相进行并解救至MTX浓度降到一定值以下,解救时间不应晚于MTX静滴结束后17.5 h。但是临床发现CF在解救正常细胞的同时也有拮抗MTX的作用,Steba等提出[20]关于HDMTX与CF在儿童ALL治疗中的地位和最佳方案尚存争议,其原因就是CF在解救MTX的毒性作用同时也减少了HDMTX的抗白血病作用。而在其另一篇报告中[21]引用"亚叶酸过度解救(overrescure)"概念,并提出内生高半胱氨酸的累积与MTX血浆浓度成正比,而与叶酸浓度成反比,可能部分的解释了CF与HDMTX抗肿瘤作用的拮抗作用。CF解救应遵循的原则是最大量地杀伤肿瘤细胞,不会有致命的不良反应,不会因此影响下一疗程的化疗,此外还要考虑到与长期生存的关系。

5大剂量甲氨蝶呤的研究方向

目前儿童ALL治疗中HDMTX具有很重要的地位,对于成熟T系ALL的治疗更是如此。如何确定HDMTX最佳使用剂量和维持施药时间以及CF解救剂量和解救时间是今后关注的问题。

Galpin[11]等研究表明,达到稳态最大的长链MTXPG聚集所需的时间,B系要短于T系,任一浓度的MTX都不能在24 h内使ALL细胞的活力受到抑制(无论是T系还是B系),但只要达到适当的血浆浓度,第48 h所有的细胞活力都能被抑制。目前对于何时开始CF解救是并未达成共识,近年来国内外文献报道及新的化疗方案也在试验减少HDMTX的CF解救剂量和次数,有文献认为CF的解救不应超过MTX总量的10%,理想的CF剂量应在2%~3%HDMTX剂量,解救直至血浆MTX浓度<0.1μmol/L[2],但也有报告称MTX血药浓度<0.25 μmol/L即为安全浓度[22]。

6结论

HDMTX在儿童ALL的治疗中占有重要地位,其对长期EFS的良性作用已经是公认的。MTXPG在细胞内的浓度和停留时间决定了MTX的抗肿瘤效果及毒性反应。HDMTX不仅作用在外周,而且可以透过血脑屏障与三联鞘注联合作用防治CNSL。MTX个体间及个体内存在较大的药动力学差异,毒副反应常见,应根据MTX的血药浓度选择个性化治疗。HDMTX的剂量、维持用药时间以及,如何在CF解救MTX毒性反应的同时又要避免过多的干扰MTX抗肿瘤细胞作用及对以后疗程的不良作用将是未来就要的研究方向。

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编辑/肖慧

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